CIENCIA

ALZHEIMER: AFLORA UNA ESPERANZA

Por Josefina Cano*
https://ciertaciencia.blogspot.com/2021/05/prometedor-medicamento-para-el-alzheimer.html

Investigadores del Colegio de Medicina del Instituto Albert Einstein han diseñado un medicamento experimental que elimina los síntomas importantes del Alzheimer. El medicamento trabaja revitalizando un mecanismo de limpieza celular que se deshace de las proteínas indeseables digiriéndolas y reciclándolas.

“Los descubrimientos en ratones no siempre se traducen a los humanos, en especial en la enfermedad de Alzheimer, pero estamos muy animados al encontrar en nuestro estudio que la disminución en la limpieza celular que contribuye al Alzheimer en ratones también sucede en personas con la enfermedad, sugiriendo que el medicamento trabaja también en humanos”, dice Ana María Cuervo, jefe del Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas y profesora de biología molecular en el Instituto. 

Cuervo descubrió en 1990 la existencia de ese proceso de limpieza celular conocido como autofagia mediada por chaperonas, (CMA) por sus iniciales en inglés. De ahí en adelante ha publicado 200 artículos sobre su importante papel tanto en la salud como en la enfermedad.

La CMA se vuelve menos eficiente en la medida que las personas envejecen, aumentando el riesgo de que proteínas no deseables se acumulen en montones, agregados de escombros que lo único que hacen es impedir el buen desempeño de las células. Las enfermedades neurodegenerativas, el Alzheimer una de ellas, se caracterizan por la presencia de agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de los pacientes. 

El nexo entre la CMA y el Alzheimer

Para establecer el papel de la CMA en los procesos neurodegenerativos, Cuervo y su equipo diseñaron con la ingeniería genética un ratón con sus neuronas excitativas sin actividad de la CMA. En efecto, la ausencia del mecanismo en un solo tipo de células cerebrales fue suficiente para ocasionar la pérdida de la memoria de corto plazo, problemas al caminar y otros síntomas observados en animales con la enfermedad. Además, la ausencia de la CMA interrumpió la habilidad de las células para regular sus proteínas. Como resultado, proteínas que son solubles se habían vuelto insolubles, con el consecuente riesgo de formar esos montones, agregados de escombros tóxicos.

El escepticismo de que algún medicamento pueda ser eficaz en el tratamiento del Alzheimer se ha extendido tanto que resulta difícil prestarle la suficiente atención o mostrarse entusiasmados cuando se anuncia que ahora sí puede existir esperanza para tratar casos en fases iniciales, intermedias o avanzadas de la enfermedad. Pero los nuevos resultados sí que son alentadores.

Cuervo descubrió así mismo que lo inverso también ocurre: el Alzheimer temprano inhabilita la CMA. Entonces ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón en el inicio de la enfermedad en el que las neuronas fueron manipuladas para producir copias defectuosas de la proteína tau. La evidencia indica que esas copias hacen que las proteínas se agrupen formando los conocidos ovillos que contribuyen al Alzheimer. Los investigadores se centraron en la actividad de la CMA dentro de las neuronas del hipocampo, esa región del cerebro crucial en la memoria y el aprendizaje. Encontraron que estaba reducida de manera significativa, comparándola con la de ratones control.

¿Y qué sucede en estados tempranos del Alzheimer en las personas? ¿También tienen su CMA bloqueada? 

Para responder a esa pregunta crucial, el equipo estudió datos de las secuencias génicas del ARN de neuronas obtenidas post mortem de los cerebros de pacientes y de las de individuos sanos. Y encontró que los niveles de la CMA estaban ligeramente disminuidos en individuos en las primeras etapas de la enfermedad, seguido por un aumento considerable en los cerebros de afectados con Alzheimer avanzado.

“Cuando las personas están cerca de los 80 años, la actividad de la CMA disminuye cerca de un 30%. La mayoría de los cerebros pueden compensar ese declive. Pero si a eso se le añade un proceso neurodegenerativo el efecto en las neuronas puede ser riesgoso. Nuestro estudio muestra que la deficiencia en la CMA interactúa con la enfermedad de Alzheimer acelerando la progresión de la enfermedad”, dice Cuervo.

Un nuevo medicamento que limpia las neuronas y revierte los síntomas

En lo que es un más que alentador resultado, el equipo de Cuervo encontró que era posible producir un nuevo medicamento. “Sabemos que la CMA es capaz de digerir las proteínas tau defectuosas, así como otras proteínas. Pero la cantidad enorme de proteínas dañadas producidas en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas es demasiado para que la CMA basal pueda con ellas. Por eso nuestro medicamento revitaliza la eficacia de la CMA potenciando los niveles de uno de sus componentes esenciales”.

Las proteínas chaperonas de la CMA se unen a las proteínas defectuosas o dañadas en las células del cuerpo. Las acarrean y se las entregan a los lisosomas ¬–organelos llenos de enzimas que digieren y reciclan el material de desecho. Pero para hacer bien su trabajo necesita de una proteína intermediaria. Y es precisamente ahí donde actúa el medicamento, llamado CA, que incrementa el número de esas proteínas intermedias.

“Usted produce la misma cantidad de esas proteínas durante toda la vida. Pero los receptores se deterioran con facilidad en la medida que envejece, con el consecuente debilitamiento del transporte a los lisosomas. La CA restablece la juventud del sistema CMA, capacitándola para deshacerse de esos cúmulos tóxicos”. 

El equipo de Cuervo acaba de informar en la revista Nature Communications, que, por primera vez, ellos han aislado lisosomas de los cerebros de enfermos de Alzheimer y observado la reducción en el número de receptores que hacen posible el trabajo de la CMA, lo mismo que ocurre en los modelos animales de la enfermedad.

Los investigadores probaron la CA en dos modelos de ratones. En ambos, dosis orales del medicamento administradas en un período de 4 a 6 meses, mejoraron la memoria, la depresión, la ansiedad, llevándolos a unos niveles semejantes a los ratones normales. El medicamento también redujo la acumulación en las neuronas de agregados de proteínas tóxicas.

“Los animales en ambos modelos ya mostraban síntomas de la enfermedad y sus neuronas estaban repletas de proteínas tóxicas antes de la administración del medicamento. Esto significa que él puede ayudar a preservar la función neuronal aún en estados avanzados de la enfermedad”.

El tratamiento con la CA no pareciera dañar otros órganos aún cuando se suministra durante períodos largos. 

El medicamento ya está en manos de compañías que se encargarán de su elaboración.

*Bióloga y genetista

Mathieu Bourdenx M., et al. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell, 202